在研管线


TGRX-678 BCR-ABL 抑制剂

  • 全新药物抑制机制
  • 具有 Best-in-Class 潜力
  • 全球开发权益
  • 已获得 CDE 临床许可,批件号:CXHL2000158,CXHL2000159
  • 完成首例受试者给药,患者招募进行中
TGRX-678 是由塔吉瑞科研团队采用基于结构的药物设计方法自主研发的一款具有全新作用机制和新颖结构的 BCR-ABL1 变构抑制剂,用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph-CML)或伴有 T315I 等突变耐药的患者。TGRX-678 通过模拟天然 ABL1 肉豆蔻酰 N 端多肽的功能,与激酶结构域 C 端肉豆蔻酰变构位点结合,使 SH3 和 SH2 结构域交联到激酶结构域,从而将 ABL1 由活性致癌构象状态转变为“封闭”失活非致癌构象状态。

TGRX-678 研发状态处于国际先进、国内第一的地位,属于原创 1 类新药。临床前体内外研究表明 TGRX-678 具有较强的生物活性和优异的选择性。目前,TGRX-678 在北京大学人民医院进行 I 期临床试验,已成功完成首例受试者给药(FIH),进展非常顺利。

TGRX-678 有望解决目前已上市或临床在研药物无法解决的突变耐药、不耐受和毒性等难题,突破 CML 患者需要终身服药的困境,极大地改善 CML 患者的生活质量及预后。TGRX-678 变构抑制剂与前三代正构抑制剂联合应用可发挥协同作用,不仅能够降低给药剂量、降低毒副作用、增强药物疗效,还能克服对单一药物治疗无效的复合突变耐药。为 CML 患者达到无治疗缓解提供了更有希望的治疗方案。

TGRX-326 ALK/ROS1 抑制剂

  • 最新一代 ALK/ROS1 双重抑制剂
  • 强力克服现有耐药机制
  • 全球开发权益
  • 已获得 CDE 临床许可,批件号:CXHL2000531,CXHL2000532
  • 完成首例受试者给药,患者招募进行中
TGRX-326 为间变性淋巴瘤激酶(ALK)和 c-ROS 原癌基因 1(ROS1) 双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,是最新一代治疗 ALK/ROS1 融合基因阳性驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)原创 1 类新药。TGRX-326 是以对 ALK G1202R 和 ROS1 G2032R 有高活性的分子作为先导化合物,通过数据挖掘和分子模拟技术对结构进行修饰改造而来,在确保其体内外活性(特别是针对 ALK G1202R 和 ROS1 G2032R 的生物活性)、选择性与安全性和药物疗效的同时降低临床给药剂量,减轻毒副作用,改善药物耐受性及解决耐药性问题。

通过大数据和分子模拟技术研究表明:一、二代 ALK 抑制剂及 ROS1 抑制剂分别对 ALK G1202R 和 ROS1 G2032R 突变耐药的原因可能是位于相应激酶结构域溶剂前端的甘氨酸突变为支链较大、带正电荷的精氨酸后,与第一、二代 ALK 抑制剂及 ROS1 抑制剂产生立体位阻,阻碍抑制剂与激酶的结合,使两者亲和力大大降低,从而产生高水平的溶剂前端耐药。TGRX-326 独特的分子结构及对 ALK G1202R 和 ROS1 G2032R 强大的亲和力,表现出克服这两种激酶突变耐药的巨大潜力。

TGRX-326 的研发状态处于国际先进、国内领先地位。临床前体内外研究表明 TGRX-326 对 ALK G1202R 和 ROS1 G2032R 具有较强的生物活性和较高的选择性。目前,TGRX-326 正在中山大学肿瘤防治中心进行 I 期临床试验,用于治疗非小细胞肺癌,已成功完成首例受试者给药(FIH),进展非常顺利。

TGRX-326 独特的结构特征,不仅对 ALK/ROS 突变耐药的非小细胞肺表现出较好生物活性和高选择性,而且可透过血脑屏障,对非小细胞肺癌脑转移患者也具有巨大的医疗潜力,此外我们正在进行 TGRX-326 扩展性适应症研究,以充分发挥 TGRX-326 的药用价值,为中国病患用得着、用得起比国际新药更好的药物。

TGRX-814 BCL2 抑制剂

  • 具有 Best-in-Class 潜力
  • 能强力克服现有耐药机制
  • 全球开发权益
  • 临床应用广泛,有潜力涵盖所有血液病(白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)
TGRX-814 为高选择性 BCL2 抑制剂,特别对 Bcl-xL 的选择性较好,具有较高的安全性,拟用于治疗伴或不伴 del(17p)/TP53 突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。TGRX-814 采用经典的生物电子等排替换原理和分子模拟技术优化而来,动物体内外试验表明 TGRX-814 在保持体内外生物活性的同时,提高了药物口服代谢性能、增加体内的暴露量、降低化合物清除率,与上市药物 Venetoclax 相比生物利用度提高了 2 倍多,大大提高了药效。

TGRX-814 通过提高药物生物利用度,增强药物疗效、降低药物给药剂量,从而降低其毒副作用。目前 TGRX-814 正在积极准备临床试验申请,不久就会进入临床,为患者提供更好、更多的治疗选择,并带来延长生存期的希望。

TGRX-072 ALK/EGFR 抑制剂

  • 具有 Best-in-Class 潜力
  • 能强力克服现有耐药机制
  • 作用于 L1196M 突变
  • 全球开发权益
TGRX-072 是公司自主研发的第二代 ALK 及第四代 EGFR 双靶点 1 类原创新药,主要用于治疗第一代 ALK 抑制剂克唑替尼耐药或不能耐受的转移性非小细胞肺癌,特别是可强效抑制 ALK 的 L1196M 突变,能够较好的穿透血脑屏障,对 ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者具有较好的潜在疗效。同时,可以克服第三代共价键 EGFR 抑制剂的 T790M 和 C797S 突变耐药。TGRX-072 通过理性设计,在分子结构中引入特殊药效团,从而表现出较高的选择性、较低的脱靶毒性和较高的代谢稳定性。

TGRX-072 依据同类产品研究资料推测,TGRX-072 单从 ALK 靶点的抑制效果而言,不管是临床效果还是副作用都比艾乐替尼、色瑞替尼具有明显的优势,其透过血脑屏障的优异性质,对  ALK/EGFR 基因阳性驱动的非小细胞肺癌脑转移可能也有较好的疗效。另一方面,TGRX-072 作为第四代 EGFR 抑制剂,为因服用第三代抑制剂产生获得性 T790M 和 C797S 突变耐药患者解决临床急需用药带来了一线希望。目前,该项目正在积极筹备临床试验申请。

TGRX-360 EGFR 抑制剂

  • 具有 Best-in-Class 潜力
  • 作用于 L858R/T790M 突变
  • 强力克服现有耐药机制
  • 全球开发权益
TGRX-360 是公司自主研发的原创 1 类靶向新药,是针对 T790M 突变开发第三代新型 EGFR 抑制剂,治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌,特别是能抵制第一代、第二代药物所产生的获得性突变耐药。TGRX-360 通过基于片段的药物设计策略和基于共价键的结合亲和力模拟计算筛选出来的高选择性、高活性共价不可逆性药物分子。

临床前试验数据表明 TGRX-360 对 L858R/T790M 突变型 EGFR 酶活性比奥希替尼强 4 倍, 抑制 L858R/T790M 突变的 H1975 细胞系的增殖活性比奥希替尼强约 5-10 倍。TGRX-360 对突变型 L858R/T790M 的选择性是野生型 EGFR 的 8.96 倍,比奥希替尼高 4 倍。大鼠口服给药后吸收非常好,生物利用度是奥希替尼的 1.7 倍。总之,TGRX-360 活性、选择性、生物利用度都优于同类第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼,有希望成为第三代 EGFR 抑制剂中的 Best-in-class,进入一线用药,可为患者提供更多更好的治疗选择,提高患者生存质量和延长患者生存期。目前,该项目正在积极筹备临床试验申请。